薬剤を切り替えても、細菌の抗生物質への耐性は改善できない可能性がある

新しい研究では抗生物質耐性を克服するために医師が抗生物質を切り替えて使用する「抗生物質の循環」は、効果がなく持続不可能な戦略である可能性があることも示唆されています。

しかし「The Lancet Microbe」に掲載された研究では、限られたケースではありますが、一部の亜集団の細菌が抗生物質の循環に適している可能性があることがわかりました。

抗生物質耐性

抗生物質は、細菌感染症の治療や予防に欠かせないものです。

古代の中国、ギリシャ、エジプトでは、微生物を使って感染症を防いでいたことが記録されており、現代の抗生物質の使用は、1928年にアレキサンダー・フレミングがペニシリンを発見したことから始まりました。

しかし今日では、抗生物質に対する細菌の耐性は、深刻な健康問題となっています。
世界保健機関(WHO)は、抗生物質の耐性を「今日の世界の健康、食糧安全保障、開発に対する最大の脅威の一つ」と表現しています。

細菌は、抗生物質を使用することで耐性を獲得する可能性があります。
しかし、耐性菌の増加は、さまざまな修正可能な要因に起因しています。

研究者によると、抗生物質の過剰使用、不適切な処方、集中的な畜産業での広範な使用などにより、抗生物質耐性が悪化していることがわかりました。

また、新しい抗生物質の研究が行われていません。
これは、治療法よりも慢性疾患の治療法の研究を奨励する製薬業界の利益に起因します。

米国疾病予防管理センター(CDC)が2019年に発表した報告書によると、抗生物質に耐性のある細菌や真菌が原因で、毎年約3万5,000人が死亡しています。

CDCの元所長であるロバート・R・レッドフィールド博士は、この報告書について「細菌の拡散を止め、感染症を防ぐための我々の集団的な努力が、命を救っている」と述べています。

2013年の報告書では、以下のように述べています。

「抗生物質耐性に対する重要な行動と投資に向けて国を推進した。
今日の報告書は目覚ましく進歩しているが、それでもまだ脅威は実在している。
私たち一人一人が抗生物質耐性に立ち向かうために重要な役割を担っている。
米国と世界の人々の生活は、この取り組みにかかっている」

一方、イングランド公衆衛生局(PHE)の調査によると、医師は毎日178件の抗菌剤耐性感染症を診断しています。
PHEの国立感染症サービスのディレクターであるイザベル・オリバー教授は、以下のように述べました。

「私たちは、一般の方々にも抗菌剤耐性への取り組みに参加していただきたいと思っている。
"かかりつけの医師"、"薬剤師"、"看護師"のアドバイスに耳を傾け、必要なときにだけ抗生物質を服用してほしい。
救命薬に対して耐性を持つ感染症が増えていることは憂慮すべきことだ。
必要のないときに抗生物質を服用することは、あなたと家族の現在および将来の健康に重大な影響を及ぼす可能性がある。」

副次的感受性

研究者たちは、抗生物質耐性に対抗する一つの方法として、ある抗生物質に耐性を持ち、同時に同じ進化によって別の抗生物質に親和性を持つようになった細菌株を特定する方法を提示しています。

このような状況では、2つの抗生物質を循環させることで、細菌の薬剤に対する耐性を遅らせたり、抑制したりできる可能性があります。

しかし、このプロセスに関する研究の結果はまちまちで、この「副次的感受率」を明らかにした多くの研究は、あくまで実験室での調査です。
生きた動物での調査ではありません。

科学者たちは、バクテリアの代謝状態によって抗生物質に対する反応が異なることを主張しました。
実験室でのバクテリアの耐性は、人間の宿主の細菌耐性とは異なる可能性があります。

今回の研究の責任著者であるピッツバーグ大学バイオメディカル・インフォマティクス学部のエリック・ライト博士は、Medical News Todayの取材に対して次のように述べています。

「抗生物質耐性は、臨床現場ではよくある問題だ。
私たちは当初、シーソー感受率を示す抗生物質のペアを見つけることを目指した。
つまり、ある病原体が、ペアの両方の抗生物質に対して同時に耐性を持つことはできない。
互いに排他的な集合であることから、これを「ディスジョイント耐性」と呼ぶ。
このような抗生物質のペアの存在は、副次的感受率として知られる現象のためだと予想される。
病原体がある薬剤に適応すると、他の薬剤に対しても感受性が高くなったり(副次的感受性)、耐性が強くなったり(交差耐性)する。
これまで実験室の研究では、いくつかの抗生物質のペアの間に副次的な感受率が存在することが示されていた。
問題は、これが臨床での不分離耐性の観察につながるかどうかである。
もしそうであれば、多剤耐性を避けるためにこれらの抗生物質のペアを利用できる可能性がある。」

4年間のデータ

現在の論文では、ライト博士と同じ学部の博士課程に在籍する共著者アンドリュー・ベックリー氏が、どの抗生物質ペアが副反応を起こすかについて更に現実的な情報を得るために、448,563件の抗菌薬感受性試験結果の回顧的な研究を行いました。

彼らは、2015年1月から2018年12月までの間に、23の病院からデータを引き出しました。
すべての病院は、ピッツバーグ大学メディカルセンターのシステムに属していました。

そして研究者たちは、独立した耐性、同時耐性、バラバラの耐性をもつ抗生物質を特定するためのスコアリング法を開発しました。
後者は抗生物質の循環の可能性を提供するものです。

1%未満

研究者らは、6つの最も一般的な細菌性病原体の亜集団に対して、いくつかの分離耐性の特性を持つ抗生物質のペアを69組見つけました。

しかし、種レベルでは875組の抗生物質のうち6組、つまり0.7%に過ぎません。

一方、半数以上の抗生物質ペアが同時耐性を示しました。
これは、細菌が通常、両方の抗生物質に耐性があることを示しています。

さらにこの同時耐性は、抗生物質のペアのデータから研究者が予測した以上に、3種類の抗生物質のペアにまで広がっていました。
これは、細菌が1つの抗生物質に耐性を獲得すると、他の複数の抗生物質にも耐性を獲得する可能性が高い、と研究者らは考えています。

ライト博士はMNTに対し次のように述べました。

「ほとんどの場合、抗生物質のペアの間に同時耐性を発見したが、これは不連続耐性の逆である。
これは、抗生物質耐性の進化がより多くの抗生物質耐性を生むことを意味している。
また、3つの抗生物質の組み合わせでも該当することが分かった。
この時点の調査では、私たちが見つけようとしていたものはなかった。
しかし、以前の実験から、側副感受率が種のすべての株で常に保存されてはいないことがわかっていた。
残念ながら、我々のデータセット内では細菌は種レベルにしか分類されていない。
しかし、耐性は遺伝するため、系統樹上で集中することが多いこともわかっている。
つまり、抗生物質への耐性を亜種レベルの分類のマーカーとして使うことができる"
私たちは、セット内の薬剤の1つに耐性を持つ細菌種の亜集団を対象に、分析を繰り返した。
これを行ったところ、69の抗生物質ペアが異なる耐性を示すことがわかった。」

今後の研究

ライト博士はMNTに対し、今後の研究について次のように述べました。

「耐性を維持している抗生物質のペアは少ないものの、亜種レベルで確認された69ペアは、今後の研究の出発点になるだろう。
抗生物質耐性に対抗するための潜在的な戦略の1つは、異なる抗生物質を交互に使用することだ。
多くの場合、この戦略は、同じ病院内で異なる患者に異なる抗生物質を投与することで採用されており、患者ごと、あるいは月ごとに抗生物質を切り替えている。
このような切り替え戦略では、耐性を抑制することができなかったが、これは抗生物質のペアの選択が間違っていたことが原因かもしれない。
私たちは、抗生物質耐性の抑制に成功する可能性の高い抗生物質ペアを見つける方法を示した。
これらは今後の臨床試験に適した抗生物質の候補ですが、正しく適用するためには亜種レベルの分類も必要だ。
私達の研究では、どの抗生物質のペアが最悪の同時耐性を示すかも明らかになり、これらの抗生物質の併用は避けるべきだ。」

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