アペール症候群とは

アペール症候群は遺伝子異常による疾患で、早期に頭蓋骨の縫合線※1が閉鎖してしまう症候性頭蓋縫合早期癒合症※2の一つです。縫合線の早期閉鎖のため、成長による頭蓋骨の拡大が起こらず頭蓋内圧が亢進し、脳の発達に影響を与えます。また顔面骨の低形成があるため眼球突出、くちばし状の小さい鼻、上顎骨の低形成、それによる噛み合わせ不良、口唇・口蓋裂などを生じます。

さらにアペール症候群は、出生時から手や足の指が左右対称性に癒合する合指（趾）症を全例に認めます。肩関節や肘関節の形成不全を伴うこともあります。
その他、患者さんによって程度は様々ですが、精神・運動発達遅滞、心疾患、難聴、頸部・気管の異常を合併することもあります。

本症は常染色体優性遺伝の形式をとるため、次世代へ50％の確率で遺伝します。
本症の根本的な治療法はありませんが、各症状に対し対症療法を行うことで経過及び予後の改善が見込まれます。しかし頭蓋形成術や口唇・口蓋裂手術など多数回にわたる外科的治療が必要となります。

※1 頭蓋骨縫合線：赤ちゃんの頭蓋骨は7つのピースに分かれておりそれぞれの骨片のつなぎ目を縫合線といいます。縫合線が開大していることで、脳の成長に合わせて頭蓋骨も拡大することができます。赤ちゃんの脳は2歳までに約4倍の大きさに成長するとされていますので、この急激な成長に対応するために頭蓋骨縫合線は重要な役割を持っています。

※2 症候性頭蓋縫合早期癒合症にはアペール症候群の他に、クルーゾン症候群（指定難病181）、ファイファー症候群（指定難病183）、アントレー・ビクスラー症候群（指定難病184)があります。

アペール症候群の原因

アペール症候群は線維芽細胞増殖因子受容体2（FGFR2）遺伝子の異常によって引き起こされます。FGFRは骨細胞の増殖や分化をコントロールする役割を担っています。そのためFGFR2遺伝子の異常によって、頭蓋骨の早期癒合や手足の指の骨の癒合が生じるものと考えられています。しかし詳しい病態はまだはっきりわかっていません。

アペール症候群の疫学的整理

アペール症候群の発症頻度は100万人に6〜15.5人と推定され、男女差はないとされています（神奈川県が行った大規模な先天異常モニタリング調査では、約15万人に1人）。本邦での年間発症数は約8人程度といわれています。

遺伝形式は常染色体優性遺伝で次世代に50%の確率で遺伝しますが、家族性に本症が多く発生してる家系の報告は少なく、多くの患者さんは遺伝子の突然変異で発症しています。父親の年齢が高いほど変異のリスクが高くなることが知られています。

アペール症候群の症状

1. 頭蓋骨早期癒合症
   短頭（前後径に対して幅が広い）、扁平な後頭部
   頭蓋内圧亢進、水頭症、小脳扁桃下垂
2. 顔面骨の低形成
   ・眼球突出、眼間開離（目と目の間が広い）、斜視
   ・上顎骨の低形成、不正咬合
   ・口唇・口蓋裂
   ・くちばし状の小さい鼻
   ・外耳道狭窄、難聴
   ・上気道狭窄、後鼻孔狭窄
   このため生後2、3ヵ月以内に呼吸障害が発生することがあります。
   重篤な場合は生命を脅かすような呼吸不全、もしくは栄養摂取不良のため成長障
   害をきたすことがあるといわれています。
3. 合指症／合趾症
   左右対称性に手や足の指が癒合しています。この癒合は皮膚のみの癒合ではなく、骨も癒合している骨性癒合の場合もあります。
4. 関節形成不全
   肘関節、肩関節に見られることが多く、硬くなり強直することもあります。
5. 頚部の異常
   頚椎の癒合、脊髄空洞症、環軸椎（亜）脱臼など
6. 精神・運動発達遅滞
   さまざまな程度の精神・運動発達の遅れが約50％に見られます。この程度差は頭蓋形成術の時期に関連があるとされています。
7. その他
   心疾患、発汗過多など 

アペール症候群の診断方法

アペール症候群はその特徴的な頭部形態や顔貌、手足の合指症によって容易に疑うことができます。本症であると疑えば、頭部のレントゲンやCT検査を行い確認します。またMRIで水頭症やその他の脳の異常、頚椎・頚髄の異常を確認することができます。

また同時に、呼吸状態の確認や心疾患など、本症に合併する可能性がある疾患を検査します。
本症は原因遺伝子がわかっているため、遺伝子検査を行うこともあります。

アペール症候群の治療

本症は遺伝子異常による疾患のため、根本的な治療法はありません。合併している症状に合わせて対症療法を行うことになります。主な対症療法は手術的な治療になり、心疾患など重症度の高い合併症を優先して治療いていきます。

脳の急速な成長に頭蓋骨の形態を適応させるために頭蓋形成術も優先度の高い治療となります。一度の手術で完治することは難しいため、複数回にわたる手術が幼児期から成人期にかけて行われます。

頭蓋骨拡大形成術

頭蓋骨の変形により脳の発達が障害されるため頭蓋骨の変形を矯正し、頭蓋容積を増やす手術です。通常1歳ごろまでに行われます。

• 口蓋形成術
• 合指（趾）症手術
• 癒合している指を分離する手術
• 水頭症に対するシャント手術
• 呼吸障害に対し気管切開
• 顔面形成術
• 不正咬合の矯正

アペール症候群の経過、予後

アペール症候群の予後に影響を与える因子として、水頭症、小脳扁桃下垂、脊髄空洞症、上気道閉塞、頸椎環軸椎（亜）脱臼などが挙げられます。合併症の重症度によって経過や予後はさまざまですが、適切な時期に手術を受けることで予後の改善が見込まれます。

長期にわたり治療が必要な疾患ですので、定期的な受診が大切です。

アペール症候群で注意すべき点

頭蓋内圧亢進による症状（頭痛、嘔吐、意識状態など）や呼吸状態には常に注意を払う必要があります。また本症は、年齢や症状、成長に合わせて適宜必要な治療を行っていく必要がある疾患です。したがって定期的に専門機関を受診し、症状の変化を把握しながら、適切な時期に適切な治療が行えるようにしていくことが大切です。

＜リファレンス＞

難病情報センター　アペール症候群（指定難病182)
難病情報センター　アペール症候群（指定難病182)
小児慢性特定疾病情報センター
神奈川県立こども医療センター　クルーゾン症候群やアペール症候群など、症候群性頭蓋縫合早期癒合症の原因と症状
日本頭蓋顎顔面外科学会
日本形成外科学会
GeneReviews Japan　FGFR関連頭蓋骨縫合早期癒合症